549.副业过多

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    （今天8000/8000，546，547已改，明天继续8000，争取把548和今天的549都改回来。
    觉得更新太慢的可以养书，觉得我坑的也可以弃书，工作所致我也没什么办法，只能尽量挤时间更新，见谅）
    （写到白血病了，科普个中医用砒霜治白血病被fda通过的例子。再强调一句，中医不是完全无用，只是糟粕过多，需要大刀阔斧的改革才有可能站得起来，就和新中国一样）
    急性早幼粒细胞白血病（APL）的综合诊疗指南于2009年公布后，多项研究再次提供了重要发现，尤其是三氧化二砷（ATO）在APL一线治疗中的价值。
    时隔十年，欧洲白血病网（ELN）专家组通过回顾近年来的APL领域新进展，并基于循证学及专家经验的前提下发表了最新版的ELN急性早幼粒细胞白血病诊疗指南。
    疑似APL患者的处理策略
    为了避免APL患者的早期死亡，对于疑似APL的患者应给予立即住院及相关治疗。APL的诊断需要在遗传学层面上进行确诊，但在APL确诊前，一旦怀疑APL就应立即给予ATRA等其他治疗措施来降低凝血功能紊乱的风险。
    1.遗传学诊断
    遗传学层面上进行APL快速确诊尤为必要。遗传学诊断方法包括常规核型分析、荧光原位杂交技术（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR或RQ-PCR）等。其中，FISH和PML蛋白抗体的免疫荧光检测是更为快速，且敏感性及特异常更佳的检测手段。
    在接受ATRA联合化疗的APL患者中，FLT3-ITD基因突变的预后价值尚存在争议。最近的研究数据表明，FLT3-ITD基因突变不会对ATRA联合ATO治疗的APL患者产生不良预后影响。同样的，WT1、NRAS、KRAS等基因突变的预后价值亦不明确，故不推荐对以上基因进行常规检测。
    2.凝血功能紊乱的支持治疗
    在过去十年中，APL凝血功能紊乱的支持治疗策略并无明显改变。需要指出的是，血小板计数（PLT）及凝血功能（包括PT、APTT、TT、FIB及FDP等指标）应每天进行检测，必要情况下可更为频繁。支持治疗方面，主要包括FIB、冷沉淀、血小板及新鲜冰冻血浆等血制品的输注。应保持FIB≥100~150mg/dl、PLT≥（30~50）×109/L、INR10×109/L的患者，即便APL尚未完全确诊，应立即进行化疗药物进行细胞减灭治疗。在化疗为基础的方案中，去甲柔红霉素/柔红霉素+阿糖胞苷是临床上应用最为频繁的方案。在ATO为基础的方案中，羟基脲2~4g/d、去甲柔红霉素12mg/m2或GemtuzumabOzogamicin（GO单抗）6~9mg/m2是最为常用的。
    （4）在分化综合征方面，某些研究推荐预防性应用糖皮质激素，但其疗效尚不明确。即便如此，对于WBC>（5~10）×109/L且在ATRA治疗后出现WBC升高的患者，本指南推荐应用预防性糖皮质激素。
    新诊断APL患者的治疗
    1.支持治疗
    2009年后，新诊断APL患者的支持治疗并无显著改变。凝血功能紊乱、白细胞增多、ATRA+ATO治疗中的并发症、APL分化综合征的预防等多方面的支持治疗。
    治疗策略
    （1）非高危APL患者（WBC≦10×109/L）
    在两项近期的Ⅲ期临床研究（GIMEMA及NCRI）中，均比较了ATRA联合ATO方案对比ATRA联合化疗方案在非高危APL患者中的疗效及安全性的优劣。其结果表明：ATRA联合ATO方案的疗效及安全性明显更佳，是非高危APL患者的推荐治疗方案。
    此外，一项长期、非随机、单中心临床研究的结果显示：对于WBC≦10×109/L的APL患者而言，ATRA联合ATO可使患者达到持久的缓解，这一结果与上述两项Ⅲ期研究的结果相一致。
    综上结果，该指南推荐ATRA联合ATO作为新诊断、非高危APL患者的首选标准治疗方案。
    （2）高危APL患者（WBC>10×109/L）
    目前，高危APL患者具有两种治疗方案，分别为：①ATRA+ATO+其他降细胞性化疗；②ATRA联合化疗。而现有的研究结果并未显示此两种治疗方案的优劣性，尽管如此，将ATO应用于高危APL患者的治疗中还没有更高循证依据。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲制药监管局（EMA）目前仍限制ATO应用于非高危APL患者中。
    1）ATRA+含ATO的方案
    ①在仅有的一项随机研究中，比较了ATRA联合化疗对比ATRA联合ATO（另单次应用GO单抗6mg/m2）两种方案对高危APL患者的疗效优劣，结果显示两种方案的疗效并无显著差异。
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    ②在其他研究中，MDAnderson癌症中心及上海的医疗中心分别比较了ARTA+ATO+GO单抗（9mg/m2，d1）方案，ATRA联合化疗、ARTA+ATO+巩固化疗（3个疗程）方案，ATRA联合化疗方案对APL患者的疗效优劣，其结果显示：对非高危APL患者而言，ATRA+ATO+其他药物方案具有疗效优势。然而，对于高危APL患者而言，ATRA+ATO+其他药物方案并无显著优势。
    ③在一项来自澳大利亚白血病及淋巴瘤工作组（ALLG）的研究中，比较了ARTA+含ATO方案对比ATRA+化疗方案对APL患者疗效的差异性。结果显示：无论对于低危或高危APL患者，ATRA+含ATO方案相比较于ATRA+化疗方案均显示出疗效优势。正是基于该研究的结果，澳大利亚批准ATRA+含ATO方案作为所有危险分层APL患者的标准治疗方案。该方案的具体用法为：采用ATRA+ATO+去甲柔红霉素（6~12mg/m2，剂量根据年龄调整）作为诱导治疗；2个疗程的ATRA+ATO作为巩固治疗；2年ATRA+低剂量ATO作为维持治疗。
    需要特别强调的是，由于单臂研究存在较大的异质性，因此该指南并不推荐将ATRA+ATO+其他化疗方案作为高危APL患者的标准治疗方案。
    2）ATRA+化疗的方案
    ①过去20年内，相关研究显示：ATRA+化疗方案在治疗高危APL患者时未见原发性耐药的发生，完全缓解率（CR）为90%~95%，长期生存率可达85%~90%。目前，ATRA+蒽环类药物的方案可获得最佳的诱导治疗效果，其中ATRA+柔红霉素+阿糖胞苷方案与ATRA+去甲氧柔红霉素方案的CR基本相同。
    ②巩固治疗方面，推荐至少接受≥2个疗程的ATRA+蒽环类药物治疗。PETHEMA/HOVON以及的研究比较了ATRA+去甲柔红霉素方案对比ATRA+柔红霉素方案对高危APL患者的疗效差异，结果显示：该两种巩固治疗方案在原发耐药发生率、分子学及血液学复发率等方面基本相似。
    ③尽管中、高剂量阿糖胞苷在高危APL患者巩固治疗中的作用尚存疑问，但大部分研究均推荐对WBC>10×109/L且>60岁的APL患者，至少接受1个疗程的中、高剂量阿糖胞苷治疗。
    剂量、方案及不同剂型的应用
    （1）相比较于ATRA联合化疗方案，ATRA联合ATO方案在非高危APL患者中具有疗效优势，但不同研究中的ATO剂量并不一致。在Italian-German临床研究中，ATO的用法为0.15mg/kg（共140剂量）；而在NCRI的研究中，ATO的用法为0.25~0.30mg/kg（共63剂量）。
    （2）在ATO治疗中，约70%的非高危APL患者会出现白细胞增高，当白细胞明显增高时（WBC>10×109/L），可考虑应用羟基脲2g/d或去甲氧柔红霉素12mg/m2，或者GO单抗6~9mg/m2进行治疗。
    （3）多项研究表明，对于新诊断或复发性APL患者，口服型砷剂衍生物可替代静脉应用的ATO。
    （4）近来，中国的APL合作组开展了两项随机研究，比较了静脉应用ATO与口服复发黄黛片（四硫化四砷）在新诊断APL患者中的疗效，结果显示两者并无显著差异。
    （5）香港的单中心研究显示，口服ATO砷剂亦可使复发性APL患者获得良好的长期生存。
    4.中枢神经系统白血病的预防
    （1）ATO治疗时代，尚无确切数据证实是否应当进行中枢神经系统白血病（CNSL）的预防。目前认为，CNSL预防应限于诊断时WBC>10×109/L、伴有中枢神经系统出血或复发风险增加的APL患者。
    （2）强烈建议CNSL的预防应在APL患者达到完全缓解（CR）后方可进行，而不应该在诱导治疗未达CR时进行。
    5.诱导治疗的疗效评价标准
    (1)由于ATRA+化疗或ATRA+ATO治疗APL时基本无耐药性发生，因此PML/RARA阳性的APL患者绝大部分可达到CR。
    (2)在APL治疗中，ATRA及ATO两种诱导分化的药物建议持续应用至达到CR，即骨髓中的原始细胞比例
    6.巩固治疗完成后的疗效评价、病情监测
    （1）巩固治疗完成后，分子学检测的结果对于判断APL复发具有至关重要的价值，达到分子学CR且MRD阴性是APL巩固治疗的理想目标。
    （2）若巩固治疗完成后MRD阳性，则建议在2周内再次复查以确定；对于由MRD阴性转为阳性的患者，亦是如此处理。
    （3）MRD监测对于早期判断复发、改善APL患者生存期具有关键价值，但由于非高危APL患者（WBC≤10×109/L）的复发率较低而长期MRD监测的花费昂贵，因此本指南不推荐对非高危APL进行规律的MRD监测（这与ELN的MRD协会的建议相反）；而高危APL应进行规律的MRD监测。
    （4）实时荧光定量PCR（RQ-PCR）是APL患者分子学监测的标准手段，相较于RT-PCR而言，对于疾病缓解的情况具有更佳的评估效应。
    （5）在MRD监测方面，由于RT-PCR是一项敏感性较低的MRD检测手段，因此若连续2次（至少间隔4周）RT-PCR的MRD检测结果均为阳性， 则可以明确为真正的MRD阳性。反之，由于RQ-PCR的敏感性更高，若RQ-PCR检测到PML/RARA转录水平较低时，则不能确定为真正的MRD阳性。对于此类患者，若连续2次检测到PML/RARA转录水平处于上升中，则可明确为真正的MRD阳性。
    （6）对于达到MRD阴性的APL患者而言，建议第1年每月复查血常规，第2～3年每3～4个月复查血常规。
    7.巩固治疗后管理策略
    （1）巩固治疗结束后，对于分子学复发或分子学水平疾病持续存在的APL患者，则需要立即进行治疗，最佳的治疗手段为造血干细胞移植（HSCT）。此外，可采用ATRA+ATO及ATRA+化疗两种方案相互切换，从而诱导APL患者再次达到缓解；也可应用GO单抗进行治疗，但只能作为造血干细胞移植治疗前的桥接治疗。
    （2）对于非高危APL患者而言，维持治疗的价值尚不十分明确。相关研究表明，此类患者即便不进行维持治疗，其疗效亦无明显劣势。而对于ATRA+化疗方案治疗的高危APL患者而言，则推荐接受维持治疗。日本的一项研究显示，此类患者接受维持治疗可产生RFS获益。
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