599.不眠夜

    【597，598都已改，明天等解禁可以一起看了】
    【痤疮33】
    使用COCs也会增加心肌梗塞风险，此风险与吸烟及其它风险因素（如糖尿病及高血压）强相关。WHO报告称COCs不会增加任何年龄阶段中健康的、血压正常的、非糖尿病的及不吸烟人群的心肌梗塞风险。COCs也会增加缺血性或出血性卒中风险，吸烟及高血压可致此风险，而高剂量乙炔雌二醇及年龄35岁亦起作用。虽然是很严重的潜在副作用，但育龄女性中少见这些心血管事件。故相对风险高，但整体绝对风险较低。
    使用COCs还可能增加静脉血栓、宫颈癌、部分女性乳腺癌风险，并有担心青少年服用COC导致骨量降低。限于篇幅，在此不详述，请参考指南原文。
    除了可改善痤疮病情外，COC有多项其他好处，这包括：调节月经周期、减少痛经及相关贫血、减少卵巢良性肿瘤形成，以及降低结直肠癌、卵巢癌及子宫内膜癌风险。
    COCs可改善众多女性的痤疮，既可单用，亦可与其它药物联用。若症状及体征提示为性激素诱导的病情加重（例如经前加重、多毛），这些女性痤疮患者则应使用COC。所有出现高雄激素症状的患者，均应仔细检查以发现潜在病因。然而，无论女性痤疮患者有无高雄激素的临床或实验室检查证据，COC均可能有益。
    COCs可作为痤疮整体治疗方案的一部分。需避孕或正经受痛经的痤疮女性，可在治疗早期即选择使用，其他女性可在其它治疗方法效果不佳时加用。COCs可与其它口服制剂联合，如四环素类抗生素及螺内酯。四环素类与COCs联用时，并未降低后者效用。
    COC治疗痤疮需要一定的起效时间，随机对照试验一直显示COCs在治疗第3周期末才比安慰剂有显著改善。故要对应用COCs的患者做好教育，告知其在治疗的前几月可能无明显效果。因此，可能在痤疮治疗初期，就适于将COCs与其他药物联合。
    螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，可减少睾酮产生、竞争性抑制睾酮及双氢睾酮（DHT）与皮肤雄激素受体相结合，故具有强大的抗雄激素活性。螺内酯也可能抑制5α-还原酶，并增加类固醇激素结合球蛋白。但FDA尚未批准其在痤疮治疗中作为抗雄激素药物使用。两项小型的前瞻性安慰剂对照试验显示，每日用量50-200mg，螺内酯均能显著改善痤疮并减少皮脂分泌。虽然公开发表的数据不多，但基于现有证据、经验及专家意见，本工作组支持有选择地对女性痤疮患者使用螺内酯。
    螺内酯的总体耐受性很好，其副作用与剂量相关。常见副作用包括多尿（29%）、月经紊乱（22%）、**触痛（17%）、**增大、乏力、头痛及头晕。螺内酯被列为孕妇C级药物，有动物试验显示孕早期男性胚胎出现了女性化。因此，常很多患者将COC与螺内酯合用，以调节月经紊乱并可避孕。高钾血症是一种潜在严重副作用，所幸的是，肝脏、肾上腺及肾功能正常的健康年轻人群罕有发生。作者结论认为服用螺内酯治疗痤疮的年轻健康女性无须监测血钾，但在年老患者以及使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、非甾体抗炎药及地高辛的患者，应考虑检查血钾。
    氟他胺是一种用于治疗前列腺癌的非甾体性选择性雄激素受体阻断剂，FDA未批准其用于治疗痤疮。在小规模前瞻性试验中，痤疮患者每日服用剂量从62.5mgd到250mg×2次d均有效。氟他胺250mg×2次d联合使用含三组分的COC治疗后痤疮改善80%，而对照组螺内酯50mg×2次d联合COC治疗3月后痤疮仅改善50%。
    氟他胺的副作用包括：胃肠不适、**触痛、潮红、头痛、皮肤干燥及**减退。副作用的高发生率可减少患者用药依从性。一项针对131位女性的前瞻性随机试验显示，每日用量125mg的副作用发生率与安慰剂相当。需要重点关注的是，氟他胺的应用与特异体质致死性肝毒性相关，呈剂量及年龄相关。因此需要仔细监测肝功能，并应警惕此严重副反应。不提倡使用氟他胺治疗痤疮，除非益处大于风险。
    研究显示，5-15mgd范围内的低剂量泼尼松单用或与含高剂量雌激素的COCs联用，对治疗痤疮及皮脂过多有效。但糖皮质激素的长期副作用禁止此药作为痤疮的首选。0.5-1mgkgd泼尼松用于治疗暴发性痤疮的系统及皮肤表现，并可治疗及预防异维A酸诱发的暴发性痤疮样皮损。向异维A酸或口服抗生素过渡时，建议在数月内进行逐渐减量，以使复发最小化。
    口服异维A酸是维A酸的异构体，在美国用于治疗痤疮已逾30年，且被FDA批准用于治疗严重的顽固性痤疮。其疗效已被大多数严重痤疮患者所证明——可减少皮脂分泌、痤疮皮损及痤疮瘢痕，同时减少了焦虑及抑郁症状。
    异维A酸也被有效地应用于对抗生素治疗抵抗或者停用抗生素后迅速复发的中度痤疮。目前本工作组的共识是：若中度痤疮治疗抵抗或可导致瘢痕形成、导致显著的心理社会性困扰，则适于口服异维A酸。关于异维A酸的情况见表Ⅸ，强度见表Ⅲ。
    当治疗重度寻常痤疮时，首月异维A酸剂量常以0.5mgkgd开始，若患者能耐受，则随后增至1.0mgkgd。对于极严重的病例，可能需要从更低剂量开始治疗，同时加或不加口服糖皮质激素。在用异维A酸治疗重度痤疮的早期研究中，最常见的有效剂量范围为0.1mgkgd到1.0mgkgd。在所有剂量下均可见效，随着剂量上升，皮脂分泌减少。虽在多数研究中，0.5mgkgd和1.0mgkgd剂量的治疗后效果并无显著差异，但1.0mgkgd剂量的复发率更低、再次治疗比例更小。
    类似地，对于累积治疗剂量120mgkg的患者，其复发率低于120mgkg的患者。有推测认为这种剂量依赖性治疗效果在累积剂量在150mgkg后趋于平稳。因此，本工作组赞成重症寻常痤疮患者以0.5mgkgd作为异维A酸治疗的起始剂量，若可耐受，1月后增加至全剂量1mgkgday，直到累积剂量达120-150mgkg。亦有研究探讨异维A酸对治疗反应不佳或停药后迅速复发的中度痤疮患者的效果，多项针对此类人群的研究发现低剂量（0.25-0.4mgkgd）有效果，且与传统治疗剂量相当；低累积剂量方案也可能有类似效果。此外，低剂量方案可减少药物相关副作用，以此改善耐受性并提高患者满意度。与重症痤疮不同的是，中度痤疮患者的高低剂量异维A酸治疗的复发率是相同的。而间歇给药效果不佳，复发率高，因此不。
    异维A酸具有高亲脂性，进食时服用吸收最佳。异维A酸最普遍副作用为黏膜、肌肉骨骼及视觉系统受累，总体上与维生素A过多症的症状相似。标准疗程下，这些副作用为暂时性，停药后症状消失而无后遗症。
    对长期口服维A酸出现骨骼脱矿以及骨骺过早闭合的关注，致使人们担心口服异维A酸治疗痤疮患者也发生此类问题。仅2例报道短期服用异维A酸治疗痤疮后出现骨骺过早闭合。本工作组认为短期服用异维A酸的患者无须行相关筛查。已知部分患者服用异维A酸后会有血清胆固醇、甘油三酯及转氨酶升高。尚无证据表明短期异维A酸所致的血清胆固醇及三酰甘油短期升高会导致远期心血管风险，故应继续血脂及肝功能定期监测的研究。而定期监测全血细胞计数尚未得到证据支持。
    数项早期病例系列述及，正在服用或近期有服用异维A酸的患者会出现愈合延迟或瘢痕疙瘩，这使得目前的方案为停用异维A酸6-12月后再行皮肤磨削术或激光磨皮术（激光换肤术）等疗法。近来的前瞻性小规模干预研究未发现正服用或近期服用异维A酸的患者在进行化学剥脱或皮肤磨削术后有异常瘢痕形成。亦有回顾性研究及病例报告显示，激光脱毛、脉冲染料激光及二氧化碳激光是安全的。虽然选择性物理治疗应尽可能延迟6-12月进行，但具体情况应视个体而定。
    众所周知，异维A酸具有致畸性，并有维A酸胚胎病的风险。对于每位可能服用异维A酸的育龄期女性，每次就诊时，均应详细告知各种可行的避孕措施。
    尽管临床应用已久，粉刺清除术治疗痤疮效果的证据有限。
    现有研究提示化学剥脱可能改善痤疮，不过缺乏与安慰剂或化学剥脱术对照的大样本多中心双盲试验。乙醇酸及水杨酸化学剥脱可能对非炎症性（粉刺）皮损有帮助，但需要多次治疗，且效果不持久。本工作组认为，化学剥脱对粉刺性痤疮可能有轻微改善。
    一些激光及光学设备可能对痤疮有效，但需进一步研究。现有多种激光治疗痤疮的研究，包括脉冲染料激光、磷酸氧钛钾（KTP）激光、点阵与非点阵红外激光及CO2点阵激光。
    在所有激光及光学器械中，光动力疗法治疗痤疮的研究证据最多。
    皮损内注射曲安西龙是一项常用技术，用于痤疮患者较大的结节性皮损，治疗后可较快改善并减轻疼痛。治疗可能出现局部萎缩、系统吸收及肾功能抑制，降低药物浓度、减少注射量可减少这些副作用。
    已有两项临床试验显示茶树精油治疗痤疮有效。在一项研究中，其效果与过氧化苯甲酰相当，但耐受性更好。据报道，其它草药在治疗痤疮中均有一定价值，例如外用或口服阿育吠陀、口服小檗提取物及葡萄糖酸内酯溶液等。
    痤疮造成的精神影响可能很大，本工作组专家认为，痤疮的有效治疗有助于改善患者的精神面貌。
    逐渐有证据提示高血糖生成指数，饮食可能与痤疮相关。2007年，一项随机对照试验研究了低GI饮食对23名澳大利亚男性（15-25岁）痤疮患者的影响。低GI饮食组的受试者在试验12周后，其痤疮严重度显著改善，体质指数（BMI）显著减轻，游离雄激素指数显著降低，胰岛素敏感度亦有改善。此研究的局限性主要是样本量较小，以及两组受试者体重均有减轻。2012年，在韩国进行了一项为期10周的随机对照试验，纳入32位患者（24位男性，8位女性），年龄20-27岁。结果示低GI饮食组的体重及BMI无变化，但痤疮严重度显著改善。组织学分析发现低GI组的皮脂腺明显缩小，HE染色示炎症细胞减少，其它染色证实炎症细胞因子降低。上述两项研究是目前GI饮食与痤疮最严谨的实验，而其他小量研究进一步支持了类似的观点。
    迄今尚无关于关于乳品消费与痤疮的随机对照研究，不过有数项观察性实验提示，某些乳制品（特别是脱脂牛奶）可加重痤疮。2005年，一项回顾性研究分析了47355名成年女性，经回顾高中饮食以及彼时是否有“医师确诊的痤疮”，结果示痤疮与乳品摄入量呈正相关，且脱脂牛奶的相关性最强。
    特别地，每天饮用2杯或以上脱脂牛奶的女性，其痤疮发生风险增加44%。此项研究被严厉批评了回顾性研究设计方案，于是同一研究团队进行了两项随访的前瞻性研究。第一项是基于女孩的人群研究，发现痤疮与牛奶总摄入量、全脂牛奶、低脂牛奶及脱脂牛奶摄入量均相关。第二项研究仅纳入了男孩，发现痤疮仅与脱脂牛奶摄入量相关。
    也是在2012年，另一项病例对照试验研究了，年龄10-24岁，发现摄入牛奶增加痤疮风险，脱脂牛奶与痤疮的联系更明显，也没有发现痤疮与奶酪和酸奶的关联性。最近，一项针对88名马来西亚受试者（18-30岁）的对照研究发现，痤疮患者中牛奶及冰淇淋的食用频率显著高于对照组。每周食用冰淇淋1次或以上，患痤疮的风险增加4倍。研究未发现痤疮与奶酪或酸奶的关系。同样在2012年，另一针对563名意大利受试者（10-24岁）的对照研究发现，摄入牛奶同样增加痤疮风险，特别是脱脂牛奶，同样未发现痤疮与奶酪或酸奶的关系。
    
    
    
    
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